力比泰
[药理毒理]
药理作用
培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，力比泰能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂．，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
力比泰单药是目前晚期非小细胞肺癌二线治疗的标准方案之一，其疗效与泰索帝相当，毒副反应有所不同。临床前研究结果提示，胸苷酸合成酶(TS)过度表达者力比泰疗效差。此外，研究结果表明在非小细胞肺癌中，鳞癌的TS表达水平较高。那么，在非鳞癌中，力比泰是否具有更好的治疗效果呢？最近的两项研究结果均显示：力比泰二线治疗晚期非小细胞肺癌疗效与组织类型相关，对腺癌具有更好的疗效。
力比泰是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必须的三种不同的关键性酶。由于其独特疗效,美国食品与药物管理局(FDA)于2004年2月以快速审批途径批准力比泰联合顺铂治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8月,美国FDA批准其第2个适应证,即治疗复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。截止目前,力比泰已在60多个国家被批准同时用于治疗恶性胸膜间皮瘤和NSCLC二线治疗。在美国上市不到1年的时间里,力比泰已成为NSCLC二线治疗最常用的标准方案。力比泰属于抗代谢类抗肿瘤化疗药物,具有独特的多靶点作用机制,可同时抑制3个叶酸依赖性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),从而抑制DNA、RNA的合成。
在力比泰上市之前,无论化疗、手术和放疗,治疗恶性胸膜间皮瘤的效果均不理想,于是有学者尝试采用多学科综合治疗方法。Sugarbaker等进行的一项研究规模较大,共纳入183例恶性胸膜间皮瘤患者,患者接受胸膜外全肺切除术(EPP)后再接受化放疗。结果显示,淋巴结阴性、上皮细胞来源的患者5年生存率达46%,中位生存期为51个月。随着力比泰被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤,目前正在进行的Ⅱ、Ⅲ期临床研究将评价力比泰/顺铂的新辅助化疗方案联合EPP和放疗的疗效。
临床研究总结:
1.力比泰具有独特的多靶点作用机制,能同时抑制3个叶酸依赖性酶;
2.力比泰联合顺铂能显著延长恶性胸膜间皮瘤患者生存期、疾病中位进展时间,显著提高肿瘤缓解率、生活质量;
3.补充叶酸/B12能增加中位治疗周期,降低毒性反应(包括药物相关死亡),提高疗效;
4.力比泰联合顺铂应作为恶性胸膜间皮瘤标准一线治疗方案。
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